M期,互补姐妹染色单体用于准确复制序列信息和修复无错误同源重组(H
R)中的断裂mjxsw Θcc另一方面,在G1期缺乏同源模板序列的情况下,DNA断裂主要通过非同源末端连接(NHEJ)进行修复mjxsw Θcc然而,细胞中存在许多其他的DDR途径,如选择性末端连接(Alt-EJ);当HR和NHEJ被淹没或失活时,可使用这些功能mjxsw Θcc关键的是,这种替代性DDR途径通常具有内在致突变性,这被认为是基因序列变化的一个来源mjxsw Θcc事实上,新抗原经常由于肽序列的改变而出现,典型DDR途径的失活突变与肿瘤新抗原的增加相关mjxsw Θcc我们认为,DNA损伤会产生新抗原,当免疫细胞在克隆选择的人群中复发时,这些新抗原会成为免疫细胞的攻击点,从而出现远隔效应mjxsw Θcc
?特异性抗癌免疫反应性由识别肿瘤新抗原的CTL上的T细胞受体介导mjxsw Θcc为了开发肿瘤疫苗,已经对新抗原的特性进行了详细的研究,并且新抗原可能通过多种途径产生,所有这些途径都依赖于DNA损伤驱动的核苷酸序列变化(图3)mjxsw Θcc一类新抗原是由损伤诱导的重排驱动的,导致异常的启动子易位和蛋白质的非典型高表达mjxsw Θcc这是由DSB和异常的、Polθ介导的AltEJ在易位位点发生的mjxsw Θcc例如,在50%以上的前列腺癌中,转录因子ETS通过与TMPRSS2启动子序列融合而在高水平上异常表达mjxsw Θcc在前列腺癌的早期阶段,肿瘤细胞裂解后,抗肿瘤CTL针对ETS新抗原启动,随后在大多数疾病的发展过程中,ETS的直接作用和Treg的募集抑制了新抗原mjxsw Θcc类似地,转移性黑色素瘤通过易位非典型地表达高水平的昼夜节律基因BMAL1,这再次与肿瘤中大部分耗尽的CTL浸润相关mjxsw Θcc类似地,基因间DSB和随后的修复产生了融合癌基因,如BCR-ABL或-RUNX1,它们是在多种癌症中发现的有文献证明的驱动因素和新抗原mjxsw Θcc鉴于RT过程中大量的DNA损伤可能促进Alt-EJ的修复,我们提出类似于上述例子的染色体重排可能远隔外肿瘤缓解期间产生免疫靶新抗原mjxsw Θcc
?新抗原的另一个常见来源是导致肽序列改变的基因突变mjxsw Θcc这包括导致肿瘤特异性氨基酸变化的错义突变mjxsw Θcc与这种序列变化相对应的肽在癌症中被识别,并