显着降低EC增殖；然而，在接受贝伐单抗和抗RAS药物治疗的患者中，EC增殖进一步降低了%±%）pytxt♀cc
9、RAS和血管生成抑制改善血管完整性
?有趣的是，VEGF和基质硬化都有效地导致血管通透性pytxt♀cc为了进一步表征抗RAS药物对血管完整性的作用，我们通过对紧密连接蛋白ZO-1（封闭小带1）进行免疫染色分析了它们对EC连接稳定性的影响pytxt♀cc虽然建议贝伐单抗治疗导致消除未成熟血管，但我们观察到贝伐单抗对ZO-1紧密连接没有变化（图A-B）pytxt♀cc与之前在其他疾病模型中的发现一致，即增加基质刚度可增强内皮通透性，我们还观察到ZO-1覆盖率与CRCLM的组织硬度之间存在负相关，表明在更硬的LM(图C)pytxt♀cc在接受抗RAS药物治疗的Bev-患者中，我们还观察到EC中ZO-1覆盖率的增加，表明单独的抗RAS足以改善内皮连接稳定性（图A，D）pytxt♀cc然而，在联合治疗（Bev+和抗RAS）中，对连接稳定性的影响大大增强（图A，E）pytxt♀cc
?KLF2是一种剪切应力响应转录因子，其表达随层流剪切应力增加，是灌注的标志pytxt♀cc抗血管生成治疗没有改变内皮细胞中KLF2的表达（图F-G）pytxt♀cc然而，KLF2表达与组织刚度呈负相关，表明基质硬度增加会损害灌注（图H）pytxt♀cc在未接受贝伐珠单抗治疗的患者中，KLF2表达未因抗RAS治疗而改变（图F-I），但在抗RAS和贝伐单抗治疗的患者中显着更高（图F、J）pytxt♀cc
10、内皮细胞YAP/TAZ是受LM基质硬度和VEGF调节的中枢
?然后我们使用EC核标记ERG1分析了患者样本中的ECYAP/TAZ激活状态pytxt♀cc抗血管生成治疗导致YAP/TAZEC硬度降低（图K，L），表明VEGF信号是LM中EC中YAP/TAZ易位所必需的pytxt♀cc然而，与非高血压患者以及接受贝伐珠单抗和非RAS药物治疗的患者相比，贝伐珠单抗治疗同时停用VEGF的同时降低僵硬度降低了核YAP/TAZ强度（图K，N），与RAS抑制的类型无关pytxt♀cc最相关的是，我们观察到接受LM切除术并在疾病过程中接受抗血管生成治疗并同时进行抗RAS治疗的患者的OS显着延长pytxt♀cc这通过多变量Cox回归分析得到证实（图O）pytxt♀cc综上所述，抗血管生成治疗联合R