ytxt♀cc氯沙坦和卡托普利治疗显着降低了ARHGEF1的酪氨酸磷酸化，并导致活性RhoA减少（图E-H）pytxt♀cc类似地，ARHGEF1的敲低导致p-MLC2减少，支持血管紧张素-ARHGEF1-RhoA轴在MAF中的作用（图I-J）pytxt♀cc总的来说，我们结果表明RAS通路抑制剂通过抑制MAF主动收缩（图K）以及减少胶原蛋白生成和交联来阻止基质硬化，从而改善肿瘤纤维化过程pytxt♀cc
7、RAS抑制增加了贝伐单抗的抗血管生成作用
?基质硬度不受单独贝伐单抗治疗的影响（图A-B）pytxt♀cc在Bev-组中，与非RAS治疗的高血压患者和无高血压患者相比，抗RAS治疗导致组织硬度降低（图A，C）pytxt♀cc类似地，在Bev组中，在抗RAS治疗的患者中也观察到了相同的基质硬度降低（所有p＜）（图A，D）pytxt♀cc此外，抗RAS治疗组的硬度降低与特定治疗无关pytxt♀cc单独的贝伐单抗治疗不影响LM内的COL-I、aSMA和p-MLC2pytxt♀cc为了评估抗血管生成治疗（贝伐珠单抗治疗）和RAS抑制对血管系统的综合影响，我们测量了一大群CRCLM中的血管密度pytxt♀cc与Bev-组相比，Bev+组的血管密度显着降低了%±%pytxt♀cc然而，与非RAS、Bev+治疗相比以及与所有Bev-组pytxt♀cc这与使用的RAS治疗类型无关pytxt♀cc因此，抗RAS药物靶向组织硬度，从而影响贝伐单抗的疗效pytxt♀cc
8、通过RAS和血管生成抑制减少EC增殖
?EC增殖随硬度增加而增加，VEGF进一步诱导增殖，低硬度时VEGF效应最高（图A-C）pytxt♀cc此外，我们分析了在不同密度的纤维蛋白原基质（刚度的代表）中存在或不存在VEGF的情况下EC发芽pytxt♀ccEC发芽（芽的数量和长度）随密度增加pytxt♀ccVEGF导致在所有条件下进一步发芽，VEGF在软基质中的作用更显着，如EC增殖的情况pytxt♀cc
?为了了解抗RAS药物和贝伐单抗的组合如何影响转移灶内的EC，我们量化了它们对EC增殖的影响pytxt♀cc单独的贝伐单抗治疗导致EC增殖减少%±%pytxt♀cc由于转移僵硬与独立于治疗的转移内的EC增殖相关，我们评估了RAS抑制是否足以减少EC增殖pytxt♀cc在未接受抗血管生成治疗的患者中，RAS抑制并未