胞中NAPSA和NKX2-1(TTF-1)的表达降低(图2D；补充图S14)hxos♜cc值得注意的是，对三个未接受治疗的NSCLC腺癌队列的分析表明，低腺癌标志物基因(NAPSA和NKX2-1)的表达非常罕见，仅在EGFR野生型肿瘤中观察到(图2F)hxos♜cc总而言之，这些数据突显了TKI耐药后获得性谱系可塑性以前被低估的程度，特别是在T790M?肿瘤中，与3Q扩增和非衰老突变签名过程共存，潜在地促进了表皮生长因子受体独立的信号机制hxos♜cc谷
鉴于检查点抑制剂在EGFR突变的NSCLC中缺乏疗效，我们试图描述与EGFRTKI耐药相关的免疫环境，最初根据“T细胞炎症基因表达谱”(GEP)特征对肿瘤进行分层hxos♜cc
然后，我们使用了一种已发表的计算方法(TEDER；REF)进一步阐明与TKI耐药相关的浸润免疫细胞亚群hxos♜cc这表明，与免疫T790M+肿瘤相比，免疫T790M?中MDSCs的推测水平更高(P=，t检验)，而TAMM2的水平更低(P=，t检验)hxos♜cc免疫T790M?中PD-L1、FOXP3和IDO的表达也显著高于免疫T790M+肿瘤(图3B，PD-L1和FOXP3多重免疫荧光染色见附图S15B和S15C)hxos♜cc接下来，我们调查了耐药时的免疫表型是否与之前1G/2GTKI的持续时间有关hxos♜cc有趣的是，免疫T790M?肿瘤的总TTP最短(图3C)，其中一半(5/10名患者
)的总TTP小于3个月hxos♜cc相反，免疫T790M+肿瘤的总生存期最长(中位个月；范围月至月)，与免疫冷藏T790M+肿瘤相比(中位月；范围月至13月；心率；P=；95%月~月；P=；图3C)hxos♜ccMeta分析强调单剂免疫检查点抑制剂在EGFR突变的非小细胞肺癌(59例)、7/8(88%，4/8热、2/8冷、2/8未知)患者中缺乏疗效，这与Meta分析一致(补充表S5)hxos♜cc然而，一名免疫T790M+患者(A096)在临床试验中接受了nivolumab-ipilimumab免疫检查点抑制剂的联合治疗(60例)，并获得了个月的稳定病情hxos♜cc综上所述，我们的数据提示炎性趋化因子的潜在作用，例如，CXCL9-可能由MDSCs驱动-在介导T790M?TKI耐药中发挥作用hxos♜cc此外，我们的数据突出了GEP“热”肿瘤中T