7%）总体上高于晚期治疗未经EGFR突变肿瘤的患者（5%，P=）hxos♜cc在PIK3CA突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n=5/7），并且由ClinVar注释为可能致病的（n=6/7）综上所述，这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态hxos♜cc鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用hxos♜cc然而，我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变，我们只在T790M+肿瘤（A449）中检测到一个KEAP1突变hxos♜cc
TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件hxos♜cc与T790M+患者相比，T790M?患者TP53基因突变显著丰富(86%%，P=)，其中大部分(n=36/37，97%)为早期克隆事件(n=36/37，97%)，与T790M+患者相比差异有显著性(P=)hxos♜cc此外，MDM2和YEATS4扩增在T790M+患者中更为常见，且与TP53突变互斥(P=)hxos♜cc这两个基因位于同一染色体位置，负调控TP53hxos♜cc正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的Ttp越短(HR，；95%CI，-；P=；补充图S8A)hxos♜cc特别是，并发的RB1/TP53改变(n=5)与T790M状态无关的TTP密切相关，与最近的一份报告一致hxos♜cc
拷贝数分析发现，WGD是常见的，与治疗初期EGFR突变肿瘤中观察到的比率(88%%)相当hxos♜cc然而，在7名(12%)没有WGD的患者中，所有人都是T790M+(嵌入图像测试，P=)，并且有EGFR外显子19的缺失，这表明WGD的缺失预示着T790M+耐药疾病的出现hxos♜cc在T790M+和T790M?肿瘤之间，基因组不稳定指数(Gii；中位数分别为52%和55%)没有差异，也没
有发现TP53共突变与Gii增加相关hxos♜ccT790M?患者的肿瘤突变负荷高于T790M+患者(TMB中位数为个突变/Mb，P=，图1C；补充图1C、S9A)，可能是由于T790M?队列中的吸烟者数量较多
接下来，我们检查了T790M?患者3q23(包含PIK3CB、MRAS和FOXL2等基因)和T790M+患者14q21(包含FOXA1和NKX2-1)与T790M状态揭示扩增相关的反复焦点扩增